发布时间：2023-01-24 13:26:23
单位：深圳市人民医院健康管理科 南方科技大学第一附属医院 暨南大学第二临床医学院；呼吸疾病国家重点实验室 广州医科大学附属第一医院 广州呼吸疾病研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心；深圳市人民医院呼吸与危重症医学科 深圳市呼吸疾病研究所 南方科技大学第一附属医院 暨南大学第二临床医学院 深圳市呼吸疾病重点实验室
摘要
正文
患者男，66岁，主因“反复咳嗽18个月”于2020年11月1日入院。患者2019年5月出现阵发性干咳，PET-CT（图1，2）提示左肺下叶前内基底段病灶，双侧肺门、纵隔、右侧锁骨上窝、肝门区、腹膜后多发淋巴结肿大。2019年9月外院胸膜病理提示多灶性肉芽肿性病变，可见中央坏死，周围可见上皮细胞及多核巨细胞，2次抗酸（+），六胺银（-），倾向结核；纵隔淋巴结病理为肉芽肿性炎，倾向结核。诊断为肺结核合并淋巴结结核，给予利福平（0.45 g，1次/d）、异烟肼（0.3 g，1次/d）、吡嗪酰胺（1.5 g，1次/d）、乙胺丁醇（0.75 g，1次/d）规律治疗9个月后，患者症状无改善，复查胸部增强CT（图3，4）可见左肺多发结节、斑片状密度增高影，左侧少量胸腔积液，双肺门、纵隔淋巴结吃了极品虎王不同房有影响吗增大并融合。2020年6月气管镜肺活检组织病原体宏基因组高通量测序（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）提示结核分枝杆菌复合群（序列数19），奥布分枝杆菌（序列数302），星形诺卡菌（序列数64），病理未见明确肉芽肿病变及肿瘤。结合肺组织mNGS找到诺卡菌，外院考虑播散性诺卡菌感染可能，给予磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（1.2 g，4次/d）、利奈唑胺（0.6 g，2次/d）治疗。2020年7月颈淋巴结培养提示马尔尼菲篮状菌（+），病理示淋巴结肉芽肿性炎。2020年10月复查胸部CT（图5，6）可见左肺及右肺下叶散在结节状高密度灶，左侧胸腔积液较前减少，双侧腋下、左肺门及纵隔淋巴结肿大较前略缩小。考虑患者肺部病变较前吸收，但淋巴结肿大较前改善不明显，于2020年11月1日再次收住我院呼吸与危重症医学科。
图1，2 2019年9月胸部CT可见左肺下叶前内基底段病灶（图1），双侧肺门、纵隔多发淋巴结肿大（图2）
图3，4 2020年6月胸部CT可见左肺多发结节、斑片状密度增高影，左侧少量胸腔积液（图3），双肺门、纵隔淋巴结增大并融合（图4）
图5，6 2020年10月（抗诺卡菌治疗3个月后）胸部CT可见左肺及右肺下叶散在结节状高密度灶、左侧胸腔积液较前减少（图5），左肺门及纵隔淋巴结肿大较前略缩小（图6）
图7，8 2021年1月胸部CT可见双肺散在斑点状、斑片状、条片状高密度影（图7），肺门、纵隔多发淋巴结（图8）
入院体检：体温36.3 ℃，脉率80 次/min，呼吸频率22 次/min，血压136/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双侧颈部、右耳前、右耳下、枕后、右滑车、左耳后淋巴结肿大，心肺腹体检未见异常。实验室检查：白细胞计数14.55×10 9 /L，血红蛋白浓度125.00 g/L，血小板计数347.00×10 9极品虎王吃了头疼 /L，中性粒细胞比值72.50%，淋巴细胞比值15.60%，中性粒细胞绝对值10.54×10 9 /L，淋巴细胞绝对值 2.27×10 9 /L。超敏C反应蛋白（hs-CRP）62.8 mg/L。痰涂片：较多G + 球菌，少量G - 球杆菌和G - 杆菌。肺泡灌洗液X-pert、支气管刷片、气管镜取痰涂片及培养阴性。降钙素原（PCT）、1，3-β-D葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM）试验正常。纵隔淋巴结病理PCR：未见微生物。淋巴细胞亚群+绝对计数：CD3 + T细胞54.11%（正常参考值：50%~84%），CD3 + T细胞绝对计数 1 015.64个/μl（正常参考值：955~2 860个/μl），CD3 + CD4 + 辅助/诱导性T细胞 31.65%（正常参考值：27%~51%），CD3 + CD4 + 绝对计数593.94个/μl（正常参考值：550~1 440个/μl），CD3 + CD8 + 抑制/细胞毒性T细胞 21.68%（正常参考值：15%~44%），CD3 + CD8 + 绝对计数 406.85个/μl（正常参考值：320~1 250个/μl），CD3 - CD19 + 总B细胞 2.61%（正常参考值：5%~18%），CD3 - CD19 + 绝对计数 49.00个/μl（正常参考值：90~560个/μl），CD3 - CD16 + 56 + NK细胞42.64%（正常参考值：7%~40%），CD3 - CD16 + 56 + 绝对计数800.33个/μl（正常参考值：150~1 100个/μl），CD4 + /CD8 + Th/Ts比值 1.46 %（正常参考值：0.68%~2.40%）。抗IFN-γ自身抗体滴度148 000 μg/L（吸光度值4，强阳性），STAT1-PI 10 为30.79。补体C4、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G升高，补体C3、免疫球蛋白M正常。CA19-9、CA125、NSE、AFP、CEA正常，细胞角蛋白3.46 μg/L。彩超显示双侧颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ区及颈后、耳后下方可见肿大淋巴结，右侧最大约11 mm×6 mm，左侧最大约7 mm×6 mm。右颈淋巴结送至广州呼吸健康研究院会诊：淋巴结肉芽肿性炎症，符合马尔尼菲篮状菌感染。最终诊断：抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征、播散性马尔尼菲篮状菌病、诺卡菌感染、非结核分枝杆菌定植可能。给予伏立康唑（0.2 g，2次/d）治疗2个月后患者咳嗽消失，双侧颈部、右耳前、右耳下、枕后、右滑车、左耳后淋巴结及肘部肿大淋巴结消失。2021年1月患者复查胸部CT（ 图7，8）可见双肺散在斑点状、斑片状、条片状高密度影，肺门、纵隔多发淋巴结，双侧腋窝淋巴结，右侧为著，最大约33 mm×22 mm。患者右侧腋窝淋巴结明显疼痛，白细胞计数21.39×10 9 /L，hs-CRP为147.83 mg/L，抗IFN-γ自身抗体强阳性（滴度117 594.1 μg/L，吸光度值3.8），考虑仍存在诺卡菌感染可能。给予伏立康唑（200 mg，2次/d）联合利奈唑胺（600 mg，2次/d）治疗2个月余，患者右侧腋窝淋巴结较前明显缩小。期间数次尝试停用利奈唑胺，但停药时间不超过3 d，淋巴结即明显肿痛，再次服用利奈唑胺后疼痛即明显缓解。复查抗IFN-γ自身抗体仍为强阳性（滴度121 921 μg/L，吸光度值4.1），STAT1-PI 10 为5.99。2021年6月和2021年11月分别给予利妥昔单抗600 mg治疗，复查抗IFN-γ自身抗体滴度较前下降（滴度88 305 μg/L，吸光度值2.8），STAT1-PI 10 为6.11，停用利奈唑胺及伏立康唑至今，患者无明显不适。
家系调查发现，患者儿子、女儿抗IFN-γ自身抗体均为阳性，滴度分别为13 191 μg/L（吸光度值0.6）和25 700 μg/L（吸光度值1.3），STAT1-PI 10 分别为0.51和10.29，目前均体健。同时，我们检测了3例正常志愿者的抗IFN-γ自身抗体（2男1女），分别为3 351 μg/L（吸光度值0.2）、3 862 μg/L（吸光度值0.3）和4 394 μg/L（吸光度值0.3），明显低于本家系的抗IFN-γ自身抗体水平。全外显子测序结果显示，患者及其子女均存在与感染相关的C7、CREBBP的杂合突变，符合显性遗传模式。HLA基因多态性分析结果显示，患者存在HLA-DRBl*16：02，DRBl*15：01和DQBl*05：02等位基因；儿子存在DRBl*15：02、DRBl*15：01和DQBl*05：01等位基因；女儿存在HLA-DRBl*16：02和 DQBl*05：02等位基因。
讨论
抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征后天（通常是成人期）产生抗IFN-γ自身抗体，抑制了体内的IFN-γ，影响STAT 1（signal transducer and activator of tranion 1）的磷酸化和IL-12的分泌，引起严重的Thl细胞免疫反应缺陷，损害巨噬细胞对胞内菌的杀伤能力，临床出现播散性感染 ［ 1, 2］ 。
研究表明抗IFN-γ自身抗体在机会性感染发生前一段时间逐渐形成，引发抗体产生的机制尚不清楚 ［ 3］ ，甚至健康人群也可以存在天然的抗体 ［ 3］ ，该安徽极品虎王效果家系先证者的直系亲属（儿子和女儿）自身抗体均为阳性，但目前均无不适，说明仅仅抗体阳性并非发病的首要因素。抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征患者的STAT1-PI 10 明显高于健康者，说明患者体内STAT1磷酸化受抑制，推测STAT1-PI 10 升高可能与发病有关 ［ 3］ 。
抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征在亚洲人和有HLA-DRB*16：02或DRB*05：02等位基因的患者中更常见 ［ 4］ 。本例患者存在HLA-DRBl*16：02、DRBl*15：01和DQBl*05：02等位基因；儿子存在DRBl*15：02、DRBl*15：01和DQBl*05：01等位基因；女儿存在HLA-DRBl*16：02和DQBl*05：02等位基因。同时患者及其子女均存在与感染性疾病相关的C7、CREBBP的杂合突变，推测抗IFN-γ自身抗体阳性可能具有某些遗传特性，但抗IFN-γ自身抗体滴度升高是否为基因突变的直接结果仍有待进一步研究。
研究认为同时感染至少2种机会性感染病原体是患者存在免疫低下的指标 ［ 3，5］ 。该病最常累及淋巴结、皮肤、骨骼和软组织、骨髓或血液、肺、肝胆等 ［ 3，6］ 。本例患者淋巴结病理及培养发现马尔尼菲篮状菌；mNGS检测到星形诺卡菌，抗诺卡菌治疗后影像学吸收，临床诊断诺卡菌感染成立。胸膜和淋巴结呈肉芽肿性改变，抗酸染色2+，但抗结核治疗无效，mNGS提示奥布分枝杆菌，但未经规范抗NTM治疗患者淋巴结缩小，考虑NTM肺病不成立，定植可能性大。
抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征目前尚无根治方案。根据发病机制治疗目标应该着眼于降低或抑制抗IFN-γ自身抗体、恢复STAT1的磷酸化水平。文献报道有单独使用利妥昔单抗或联合甲泼尼龙治疗成功的个案，其机制是减少循环中的B淋巴细胞，从而减少浆细胞，降低抗IFN-γ自身抗体滴度及其中和作用，恢复STAT1的磷酸化水平，减轻机体炎症反应 ［ 3安徽极品虎王是真的吗，9, 10, 11］ 。经知情同意后我们给予患者利妥昔单抗600 mg治疗2次后，复查抗IFN-γ自身抗体滴度较前下降（滴度88 305 μg/L，吸光度值2.8），STAT1-PI 10 为6.11，停用所有抗生素后无不适，截至2022年1月随访患者一般情况良好。
由于对该病缺乏认识，临床医生可能仅诊断为感染性疾病而忽视了背后真正的病因，推测临床上存在一定漏诊和误诊，实际患病率可能高于文献报道。对于临床上难以解释的播散性感染、先后或同时分离到多种胞内菌、尤其是NTM和马尔尼菲篮状菌的混合感染，需要高度警惕患者是否存在抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征。
参考文献（略）
